Gènes de risque de cancer du sein

Les résultats de deux grandes études cas-témoins qui analysaient les associations entre un certain nombre de gènes présumés de susceptibilité au cancer et le risque de cancer du sein sont publiés le 20 janvier 2021 dans Til Nouvelle-Angleterre Journal de médecine. L’étude internationale comprenait des échantillons de 60466 femmes atteintes d’un cancer du sein et 53461 témoins de 25 pays participant aux études du Breast Cancer Association Consortium (BCAC), tandis que l’étude du consortium Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility (CARRIERS) comprenait 28 gènes parmi 32247 femmes atteintes du sein. cancer et 32 ​​544 témoins des États-Unis.

Variantes dans 8 gènes – BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, AU M, et CHEK2 – avait une association significative avec le risque de cancer du sein dans les deux études. De plus, il y avait une association significative pour les variantes dans MSH6 dans l’étude internationale uniquement et pour les variantes de CDH1 dans l’étude américaine uniquement. Ces études aident à établir les gènes qui confèrent une prédisposition au cancer du sein. La distribution des mutations parmi les femmes atteintes d’un cancer du sein était différente de la distribution parmi les témoins.

Les variants tronquant les protéines de plusieurs gènes du panel s’associent fortement au cancer du sein

Leila Dorling a été l’auteur principal pour les chercheurs du BCAC de l’Université de Cambridge, Strangeways Research Laboratory à Cambridge, au Royaume-Uni.1 Leur étude cas-témoins visait à définir les gènes les plus cliniquement utiles qui devraient apparaître dans les panels en déterminant le risque de cancer du sein associé à ces gènes et à leurs variantes. Ils ont également estimé les rapports de cotes (OR) pour le cancer du sein dans son ensemble et pour des sous-types de tumeurs spécifiques qui sont associés à des variantes tronquantes de protéines et des variantes faux-sens rares dans ces gènes.

Le Consortium a découvert que les variants tronquant les protéines dans le GAB, BRCA1, BRCA2, CHEK2, et PALB2 les gènes étaient associés à un risque global de cancer du sein (p <0,0001), de même que les variants tronquant les protéines dans le BARD1, RAD51C, RAD51D, et TP53 gènes (p <0,05; probabilité bayésienne de fausse découverte <0,05).

Cependant, la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95% de l’OR pour le cancer du sein global était <2,0 pour les variants tronquant les protéines dans 19 des 25 gènes restants.

En ce qui concerne les variantes tronquées des protéines du AU M et CHEK2 gènes, les OR étaient plus élevés dans la maladie positive aux récepteurs aux œstrogènes (ER) que dans la maladie ER-négative, tandis que les OR étaient plus élevés pour la maladie ER-négative que pour la maladie ER-positive pour les variants tronquant les protéines du BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, et RAD51D les gènes. Variantes rares faux-sens (dans l’ensemble) de ATM, CHEK2, et TP53 étaient associés à un risque global de cancer du sein (p <0,001). Les auteurs ont déterminé que les variantes faux-sens de BRCA1, BRCA2, et TP53, (globalement), qui seraient classés comme pathogènes selon les critères standard, étaient associés à un risque de cancer du sein globalement similaire à celui des variants tronquant les protéines.

Les estimations du risque de cancer du sein dans la population générale sont fournies

Dans le même numéro de Til Nouvelle-Angleterre Journal de médecine, Chunling Hu de la Mayo Clinic de Rochester, aux États-Unis, et ses co-chercheurs ont utilisé une approche cas-témoins basée sur la population pour fournir des estimations de la prévalence et du risque de cancer du sein dans la population américaine globale associée à des variantes pathogènes du cancer du sein connu –Gènes de prédisposition.2

À l’aide d’un panel personnalisé à base d’amplicon multigène contenant 28 gènes de prédisposition au cancer, un séquençage a été effectué pour l’identification de variantes pathogènes de la lignée germinale. Ensuite, les associations ont été évaluées entre les variantes pathogènes de chaque gène et le risque de cancer du sein.

Les chercheurs ont identifié des variantes pathogènes dans 12 gènes établis de prédisposition au cancer du sein qui ont été détectés chez 5,03% des femmes atteintes d’un cancer du sein et chez 1,63% des témoins. Parmi ces variantes, celles identifiées dans BRCA1 et BRCA2 étaient associés à un risque élevé de cancer du sein (OR 7,62; IC à 95% 5,33-11,27; p <0,001 et OR 5,23; IC à 95% 4,09-6,77; p <0,001), respectivement, alors qu’un risque modéré de cancer du sein était associé avec des variantes pathogènes dans PALB2 (OR 3,83; IC à 95% 2,68-5,63; p <0,001).

Un risque accru de cancer du sein ER négatif et de cancer du sein triple négatif s’est associé à des variantes pathogènes chez BARD1, RAD51C, et RAD51D, tandis qu’un risque accru de cancer du sein ER positif associé à des variantes pathogènes AU M, CDH1, et CHEK2.

Les chercheurs ont déterminé que les variants pathogènes de 16 des gènes candidats de prédisposition au cancer du sein, y compris le variant pathogène fondateur c.657_661del5 dans le NBN, ne s’associaient pas à un risque accru de cancer du sein.

Conclusions

Les auteurs des deux études ont souligné l’importance cruciale de déterminer le risque de cancer du sein associé aux gènes inclus dans les panels actuellement utilisés dans la prise en charge clinique, ainsi que les variantes pathogènes de la lignée germinale et les variantes tronquant les protéines de ces gènes.

Dorling et coll. ont conclu que les résultats de leur étude définissaient les gènes les plus cliniquement utiles à inclure dans des panels pour la prédiction du risque de cancer du sein et ont préconisé que leurs résultats puissent guider le dépistage, ainsi que la prévention par une chirurgie ou des médicaments réduisant les risques, conformément aux directives nationales .

Des informations supplémentaires pour éclairer les tests et le dépistage du cancer et améliorer les stratégies de gestion clinique ont été fournies dans l’étude de Hu et coll., qui a fourni des estimations de la prévalence et du risque de cancer du sein associés à des variantes pathogènes dans les gènes connus de prédisposition au cancer du sein. Les auteurs ont noté que la plupart des études impliquaient des femmes à haut risque, alors que leur cohorte basée sur la population indiquait le risque pour les femmes de la population générale des États-Unis d’avoir des variantes pathogènes héréditaires dans les gènes prédisposant au cancer.

Des conclusions supplémentaires à ces résultats ont été tirées dans un éditorial accompagné3, où Steven A. Narod a fait écho à l’importance d’identifier les gènes les plus susceptibles d’identifier les femmes à risque de cancer du sein, mais a également abordé les implications pratiques des résultats de ces études. Il a noté que les deux études impliquaient des variantes de 8 gènes (BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, AU M, et CHEK2) et ont trouvé des associations significatives entre ces derniers et le risque de cancer du sein.

Cependant, selon le Dr Narod, les deux études ont également révélé que la majorité des gènes testés ne montraient pas d’association significative avec la maladie, ce qui a un impact sur les cliniciens qui étendent l’utilisation des tests génétiques pour inclure les femmes non affectées à risque modéré de cancer du sein en raison à l’histoire familiale. Il s’est demandé si les cliniciens devraient commencer à discuter de chaque gène montré pour avoir une association avec le risque de cancer du sein dans ces études avec des patientes avant d’offrir un test de panel et si les gènes ne montrant pas d’association avec la maladie devraient être retirés des panels.

Il a abordé l’utilité pratique de ces informations en discutant des options de gestion. Utiliser des femmes avec une variante dans CHEK2 ou AU M à titre d’exemple, il a expliqué que les femmes atteintes de ces mutations sont ER-positives et peuvent être candidates à des thérapies anti-œstrogéniques; cependant, aucune étude de chimioprévention n’a été réalisée chez les femmes porteuses de mutations CHEK2 ou AU M et l’absorption de tamoxifène est faible, même parmi les porteurs d’un BRCA1 ou BRCA2 mutation. Par conséquent, comme ni la salpingo-ovariectomie préventive ni la mastectomie préventive ne sont recommandées, la majorité des femmes ayant une mutation AU M ou CHEK2 sont gérés par le dépistage seul.

L’éditorial commente que ces études sont utiles pour établir les gènes qui confèrent une prédisposition au cancer du sein et ceux qui ne le font pas, mais ne conseille pas sur l’élimination des gènes des panels actuellement utilisés dans le dépistage.

L’étude de Dorling et coll. a été soutenu par les programmes de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne BRIDGES, B-CAST, le Wellcome Trust et Cancer Research UK. L’étude de Hu et coll. a été financé par les National Institutes of Health des États-Unis et la Breast Cancer Research Foundation.

Les références

  1. Consortium de l’Association du cancer du sein. Gènes de risque de cancer du sein – Analyse d’association chez plus de 113 000 femmes. N Engl J Med 2021; 384: 428-439. doi: 10.1056 / NEJMoa1913948.
  2. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et coll. Une étude basée sur la population des gènes précédemment impliqués dans le cancer du sein. N Engl J Med 2021; 384: 440-451. doi: 10.1056 / NEJMoa2005936.
  3. Narod SA. Quels gènes pour le cancer du sein héréditaire. N Engl J Med 2021; 384: 471-473. doi: 10.1056 / NEJMe2035083.